2015年07月22日CFDA發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(簡稱7.22公告)，就此啟動了被稱為史上最嚴(yán)的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作。目標(biāo)是通過“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”確保廣大人民群眾飲食用藥安全。
7.22公告中公布的1622個待審藥品中需要自查核查的有1429個，截止至2016年1月12日，撤回和不通過的品種合計1151個，占自查核查總數(shù)的80%。其中企業(yè)主動撤回占到77%，剩余待核查項目273個。針對沒有主動撤回的產(chǎn)品，CFDA已相繼公布了兩輪審查結(jié)果，對多家企業(yè)的多個品種不予注冊批準(zhǔn)。
2016年03月28日和2016年03月30日CFDA又先后公布了《核查工作程序(暫行)》和《核查計劃公告(第1號)》，涉及的16個品種均是臨床自查中未主動撤回的品種，拉開了2016年藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查的大幕。
筆者在臨床試驗機(jī)構(gòu)從事I期臨床試驗工作20多年，對這次由CFDA發(fā)動的臨床試驗大核查(以下簡稱大核查)持完全擁護(hù)、堅決支持的態(tài)度，認(rèn)為這是CFDA為我國制藥工業(yè)今后健康發(fā)展做出的杰出貢獻(xiàn)，功德無量。敬請各位讀者記住這個大前提，如果您在接下來的討論中，不同意筆者關(guān)于臨床生物樣品分析數(shù)據(jù)質(zhì)量評判策略的觀點時，千萬不要以為筆者對大核查持否定態(tài)度。
筆者希望在本文中僅就在大核查政治正確的前提下，如此空前力度、極具威懾力的核查方法和爭議頗多的臨床生物樣品分析數(shù)據(jù)質(zhì)量的評判標(biāo)準(zhǔn)，從管理和社會經(jīng)濟(jì)層面的投入產(chǎn)出比等方面發(fā)表一點個人管見。
首先從目前國際上的監(jiān)管現(xiàn)狀看，F(xiàn)DA對涉及以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究(以下簡稱BE試驗)的生物樣品定量分析數(shù)據(jù)完整性和數(shù)據(jù)質(zhì)量要求最高。這是因為BE試驗結(jié)果的重要性非常高，單獨的BE試驗結(jié)果即可作為支持產(chǎn)品注冊的臨床數(shù)據(jù)。正因為如此，一些不法企業(yè)為了降低研發(fā)成本，對BE試驗的生物樣品定量分析通過人為干擾質(zhì)控樣品或者臨床生物樣品濃度測定，如修改積分參數(shù)、有意刪除電腦文件等方式，使定量分析結(jié)果有利于得出生物等效的結(jié)果。在上個世紀(jì)八、九十年代，F(xiàn)DA通過現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)在BE試驗中，仿制藥企業(yè)即存在造假動機(jī)，也有造假的事實。為此FDA不僅出臺了一系列指南規(guī)范BE試驗，而且開始對BE試驗及生物樣品定量分析采取了最嚴(yán)格的現(xiàn)場核查標(biāo)準(zhǔn)，從而基本遏制住了美國國內(nèi)的企業(yè)惡意造假行為。在FDA等監(jiān)管部門對BE試驗的嚴(yán)格監(jiān)管下，目前國外的仿制藥企業(yè)均將BE試驗的生物樣品送到GLP實驗室進(jìn)行定量分析，以降低數(shù)據(jù)質(zhì)量不合規(guī)方面的風(fēng)險。FDA對BE試驗嚴(yán)格監(jiān)管的直接后果就是美國的仿制藥在產(chǎn)品質(zhì)量及療效等方面均可被臨床接受，在原研藥專利到期之后已基本可以取代原研藥，大大降低了病人的治療成本和社會健康保險負(fù)擔(dān)。
本世紀(jì)以來，隨著全球化進(jìn)程的不斷加速，印度制藥工業(yè)在制劑水平方面取得了長足的進(jìn)步，目前已經(jīng)成為全球仿制藥的最大供應(yīng)國。FDA認(rèn)識到，盡管BE試驗相關(guān)法規(guī)和指南已經(jīng)較為完備，但在巨大的商業(yè)利益驅(qū)動下，如果監(jiān)管不到位，企業(yè)投機(jī)違規(guī)仍可能發(fā)生。在新形勢下，F(xiàn)DA加強(qiáng)了對境外企業(yè)的監(jiān)管，對違規(guī)企業(yè)不斷發(fā)出警告信和罰單。針對BE試驗，新近查處并開出巨額罰單的違規(guī)企業(yè)多為印度公司。我國仿制藥企業(yè)，無論是以出口原料藥和制劑為目標(biāo)的企業(yè)，還是以國內(nèi)市場為主的仿制藥生產(chǎn)商都要引以為戒。因為從長遠(yuǎn)看，CFDA對國內(nèi)上市仿制藥的要求是絕不會低于FDA的要求的。
如前所述，F(xiàn)DA等監(jiān)管部門之所以對BE試驗數(shù)據(jù)完整性的檢查特別嚴(yán)格是因為BE試驗中藥物濃度的測定結(jié)果對能否支持產(chǎn)品上市來說太重要了。與這種“嚴(yán)格”相比，F(xiàn)DA等監(jiān)管部門對那些BE試驗以外的臨床試驗生物樣品定量分析，如臨床藥代動力學(xué)(PK)和臨床藥效學(xué)(PD)樣品并未要求在GLP實驗室進(jìn)行分析，專門承擔(dān)臨床生物樣品分析的實驗室在歐美也未被列入GLP實驗室管理范疇內(nèi)。筆者認(rèn)為，這些制藥工業(yè)發(fā)達(dá)地區(qū)的監(jiān)管當(dāng)局之所以區(qū)別對待臨床試驗生物樣品分析有以下原因。首先，這是由于臨床PK、PD研究的結(jié)果往往只是新藥研發(fā)過程中進(jìn)行劑量選擇或給藥方案選擇的參考依據(jù)，而根據(jù)這些研究選出的劑量或給藥方案是否合適需要通過進(jìn)一步的臨床試驗進(jìn)行驗證。為了使得下一步的臨床試驗得以順利進(jìn)行，新藥研發(fā)企業(yè)完全沒有任何動機(jī)在這類PK、PD研究中造假，反而希望研究結(jié)果盡可能真實。這就從動機(jī)方面排除了企業(yè)投機(jī)違規(guī)的風(fēng)險。其次監(jiān)管部門要考慮投入產(chǎn)出比是否合理這樣一個社會經(jīng)濟(jì)因素。企業(yè)是否選擇GLP實驗室進(jìn)行這類生物樣品的定量分析往往取決于產(chǎn)品處于哪一個研發(fā)階段，同時也取決于企業(yè)研發(fā)資金的充裕程度。眾所周知，GLP實驗室的管理成本是非常高的。換句話說，質(zhì)量是有價格的。以臨床安全性樣品分析為例，如血生化、血常規(guī)等的分析測定，在美國病理學(xué)家協(xié)會(COLLEGE OF AMERICAN PATHOLOGISTS,以下簡稱CAP)認(rèn)證實驗室進(jìn)行測定的價格是我國三甲醫(yī)院臨檢實驗室分析價格的10倍。一般來說同樣的藥物濃度等生物樣品定量分析，在GLP實驗室分析的價格也是非GLP實驗室的5-10倍。因此，如果新藥臨床研發(fā)仍處于早期的PK、PK/PD 研究階段時，大多數(shù)企業(yè)會選擇非GLP實驗室進(jìn)行生物樣品的定量分析。這是因為在研發(fā)早期階段，臨床開發(fā)前景尚不明朗，一旦臨床PK結(jié)果顯示藥物不具有開發(fā)前景，決定終止開發(fā)，會使前期投入成為沉默成本。如果在這個階段就采用最高標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物樣品的定量分析，一方面過高的投入可能使企業(yè)難以承受;另一方面，一旦開發(fā)失敗，大量前期投入成本沉沒最終會增加社會整體健康成本。因此國際上通行的做法是未對臨床樣品分析實驗室進(jìn)行GLP實驗室認(rèn)證管理。
那么如何鑒別臨床樣品分析的數(shù)據(jù)質(zhì)量呢?比較可行的策略是，只要其生物樣品定量分析能滿足管理部門的指南要求、滿足非GLP實驗室自身SOP要求，可以排除故意人為影響待測臨床樣品藥物濃度測定等條件，就應(yīng)當(dāng)認(rèn)為試驗結(jié)果是可以被接受的。從造假動機(jī)、藥物濃度數(shù)據(jù)的注冊重要性、臨床小樣本PK研究個體間變異與測定誤差相比相當(dāng)大等多種因素考慮，這種策略是合理的并可被執(zhí)行的。而且，在早期臨床研發(fā)階段，受試者往往處于研究者對其臨床安全性的嚴(yán)密觀察監(jiān)測之下，受試者所承擔(dān)的研究風(fēng)險并不完全取決于其臨床生物樣品分析是否出自GLP實驗室。正如在臨床試驗中，臨床安全性檢測也未必因為不是在GAP認(rèn)證實驗室進(jìn)行的測定就使受試者有更高的風(fēng)險一樣。
總而言之，要求非GLP實驗室達(dá)到GLP實驗室的質(zhì)量管理水平是不現(xiàn)實的。在非BE試驗的情況下，有時要求臨床生物樣品分析的達(dá)到GLP標(biāo)準(zhǔn)也不是必要的。希望我國監(jiān)管部門在臨床試驗核查過程中能認(rèn)識到這一點。由于中國創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)相對規(guī)模較小，研發(fā)資金與歐美日等制藥強(qiáng)國的大企業(yè)相比相對不足，如果監(jiān)管部門能區(qū)別對待不同性質(zhì)的臨床試驗數(shù)據(jù)，對中國創(chuàng)新藥研究來說具有尤其重要的實踐意義，會更有利于我國制藥工業(yè)向創(chuàng)新藥研發(fā)強(qiáng)國的轉(zhuǎn)型。
根據(jù)臨床重要性區(qū)別對待不同臨床試驗的生物樣品分析，對CFDA的現(xiàn)場核查員提出了相當(dāng)高的要求。他們需要理解臨床研發(fā)的各個階段所要解決的問題，獲得哪些試驗結(jié)果，以及在不同過程中發(fā)現(xiàn)的問題對品種注冊的影響是不同的。在現(xiàn)場收集數(shù)據(jù)，對不同臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的不同問題，針對問題的臨床重要程度和問題的性質(zhì)判斷其對研究結(jié)果、以及對該品種注冊的影響。我個人認(rèn)為核查員應(yīng)該在現(xiàn)場與研究者充分交流，而不是僅僅收集數(shù)據(jù)，之后送到未出現(xiàn)場的核查專家手中。由未出現(xiàn)場的核查專家僅根據(jù)收集問題的字面描述，在事后對現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行性質(zhì)判斷并依此做出對申報品種批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的結(jié)論。比較容易造成誤判。
此外，由于在史上最嚴(yán)的大核查中，現(xiàn)場核查員的權(quán)利很大，可以說對申報品種握有生殺大權(quán)，因此他們就更應(yīng)該明了，1 不是數(shù)據(jù)質(zhì)量越高越好;2 也不是只有符合GLP實驗室出具的研究報告才能接受;3 不同性質(zhì)的臨床研究數(shù)據(jù)對品種注冊的重要性不同;4 以GLP標(biāo)準(zhǔn)要求非GLP實驗室并不合理。以新藥非臨床試驗為例，各國監(jiān)管部門對非臨床試驗中與藥物安全性評價相關(guān)研究的質(zhì)量要求特別高，如要求安全藥理試驗、毒理學(xué)試驗就必須在有GLP資質(zhì)的實驗室進(jìn)行，而對動物藥代動力學(xué)試驗、動物藥效學(xué)試驗就未強(qiáng)制要求在GLP實驗室進(jìn)行。這同樣是制藥工業(yè)成熟國家出于投入產(chǎn)出比確定的策略。因為如果對所有非臨床試驗及臨床試驗生物樣品分析都要求在GLP實驗室進(jìn)行的話，研發(fā)成本將飆升到難以承受的程度，而且也沒有必要。在社會生活中，這種提高社會投入產(chǎn)出比，使效益最大化策略的應(yīng)用俯首可拾。例如人們不會要求汽車結(jié)構(gòu)件的精度達(dá)到航天飛機(jī)結(jié)構(gòu)件的質(zhì)量精度。這并不是因為汽車的結(jié)構(gòu)精度對公眾安全不重要，而是當(dāng)合適的質(zhì)量和精度能滿足汽車安全性的要求時，完全沒有必要花高幾十倍甚至幾百倍的造價去盲目提高汽車結(jié)構(gòu)件的質(zhì)量和精度使其與航天飛機(jī)的結(jié)構(gòu)件精度一樣。
結(jié)束語
作為臨床研究者，本人在這次大核查中，通過對臨床試驗的自查、企業(yè)稽查、地方局和國家局現(xiàn)場核查，充分認(rèn)識到了臨床試驗數(shù)據(jù)規(guī)范性的重要。研究者自身將通過自查總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)，根據(jù)監(jiān)管部門的新法規(guī)、新指南、新要求完善本機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系并升級相應(yīng)的SOP，使之更嚴(yán)謹(jǐn)、更科學(xué)、更規(guī)范，以滿足當(dāng)今監(jiān)管部門對臨床試驗質(zhì)量的各項要求，從源頭上保障上市藥品的安全和有效性，為造福廣大患者做出自己的貢獻(xiàn)。
(機(jī)構(gòu)認(rèn)真地對完成的項目進(jìn)行自查)
(夜已深，檢查組還在認(rèn)真核查數(shù)據(jù))
(現(xiàn)場數(shù)據(jù)溯源)
