2015年1月15日，衛計委婦幼司發(fa)布(bu)第(di)一(yi)批(pi)產前(qian)診(zhen)(zhen)(zhen)斷試(shi)點(dian)(dian)(dian)單位，全國31個(ge)省市地區共有(you)109家機構入選。同時發(fa)布(bu)了高通(tong)(tong)量(liang)(liang)基因測序(xu)產前(qian)篩查(cha)與診(zhen)(zhen)(zhen)斷技(ji)術(shu)規范(fan)(試(shi)行)。與衛計委醫政司發(fa)布(bu)的(de)第(di)一(yi)批(pi)試(shi)點(dian)(dian)(dian)相比(bi)，本次婦幼司發(fa)布(bu)的(de)《通(tong)(tong)知》更為詳細。這份(fen)高通(tong)(tong)量(liang)(liang)基因測序(xu)產前(qian)篩查(cha)與診(zhen)(zhen)(zhen)斷技(ji)術(shu)規范(fan)(試(shi)行)規定了高通(tong)(tong)量(liang)(liang)基因測序(xu)產前(qian)篩查(cha)在(zai)臨床(chuang)(chuang)上的(de)適用范(fan)圍、臨床(chuang)(chuang)服務流程(cheng)及臨床(chuang)(chuang)質量(liang)(liang)控(kong)制，為試(shi)點(dian)(dian)(dian)單位開(kai)展高通(tong)(tong)量(liang)(liang)基因測序(xu)產前(qian)篩查(cha)與診(zhen)(zhen)(zhen)斷提供了詳細的(de)指導。

　　目前產前診斷和(he)(he)篩查方法包括(kuo)有創(chuang)性和(he)(he)無創(chuang)性兩大類。有創(chuang)性產前診斷，包括(kuo)絨毛活檢、羊水穿刺和(he)(he)臍(qi)血穿刺，是目前進行產前診斷的“金標準”。但是由于(yu)需(xu)要侵(qin)入性操作，根據文獻(xian)報道流產風(feng)險達0.5-1%，并可能會引起宮內感染等嚴重并發癥(zheng)。

　　根據(ju)目前(qian)技術發(fa)展(zhan)水平(ping)，NIPT的目標疾(ji)病(bing)為(wei)(wei)常見胎兒染(ran)色體(ti)(ti)非整倍體(ti)(ti)異常(即21 三體(ti)(ti)綜(zong)合(he)征(zheng)(zheng)、18 三體(ti)(ti)綜(zong)合(he)征(zheng)(zheng)、13 三體(ti)(ti)綜(zong)合(he)征(zheng)(zheng))。該檢測技術僅(jin)需抽取孕婦(fu)外周靜脈(mo)血(xue)(5ml)，提(ti)取血(xue)漿中游離的DNA，通(tong)過高通(tong)量基因測序技術評(ping)估胎兒患染(ran)色體(ti)(ti)非整倍體(ti)(ti)疾(ji)病(bing)的風險率，其準確率高，且(qie)完全避免了(le)有創產(chan)前(qian)診斷(duan)帶來的流產(chan)風險。NIPT是未來發(fa)展(zhan)的趨(qu)勢，為(wei)(wei)廣大孕婦(fu)產(chan)提(ti)供一種更(geng)為(wei)(wei)高效(xiao)、安全、可靠的產(chan)前(qian)篩查(cha)選擇。

　　此次衛計委(wei)婦(fu)幼司所發布的(de)第一(yi)批產前診斷試點單位均是醫療(liao)機構，對于(yu)開展(zhan)高通量基(ji)因測序(xu)進行產前篩查(cha)的(de)普及具有重要(yao)意義。

　　附錄：高通量基因測序產前篩查與診斷技術規范(試行)

　　為規范高通(tong)量(liang)基因測(ce)序產前篩查與診斷技術臨床應用工(gong)作，制定(ding)本規范。該規范主要(yao)包括高通(tong)量(liang)基因測(ce)序產前篩查與診斷的適用范圍、臨床服務(wu)流程和(he)質量(liang)控(kong)制等內容。

　　第一部分 適用范圍

　　一、適用目標疾病

　　根據目前(qian)技術(shu)發展(zhan)水平，高通量基因測(ce)序技術(shu)在產(chan)前(qian)篩查與診(zhen)斷領域適用的目標疾病為常(chang)見胎兒染色體(ti)非(fei)整倍體(ti)異(yi)常(chang)(即 21 三體(ti)綜(zong)合征(zheng)、18 三體(ti)綜(zong)合征(zheng)、13 三體(ti)綜(zong)合征(zheng))。

　　二(er)、適用(yong)時間

　　高通(tong)量基因測(ce)序產前篩查與診(zhen)斷時間應當為(wei)12+0-26+6周，最佳檢測(ce)時間應當為(wei)12+0-26+6周。

　　三、適用人群

　　(一)血(xue)清學(xue)篩查、影像學(xue)檢查顯示為常見染色體非(fei)整倍體臨界風險(xian)(即 1/1000≤唐氏綜(zong)(zong)合(he)征風險(xian)值<1/270，1/1000≤18 三(san)體綜(zong)(zong)合(he)征風險(xian)值<1/350)的孕婦。

 　　(二)有介入性(xing)產前診(zhen)斷禁忌證者(先兆流產、發熱、有出血傾向、感染(ran)未愈等)。

　　(三(san)(san))就診(zhen)時，患者為(wei)孕 20+6周以上，錯過血清(qing)學篩查最佳時間(jian)，或(huo)錯過常規產前診(zhen)斷時機，但要求(qiu)降(jiang)低 21 三(san)(san)體綜(zong)合(he)征(zheng)(zheng)(zheng)、18 三(san)(san)體綜(zong)合(he)征(zheng)(zheng)(zheng)、13 三(san)(san)體綜(zong)合(he)征(zheng)(zheng)(zheng)風(feng)險的孕婦。

　　四、慎用(yong)人群(qun)

　　有以下幾種情(qing)形的(de)孕(yun)婦屬于慎(shen)用(yong)人群(qun)，即在該人群(qun)中本檢測(ce)的(de)篩查效果(guo)較適用(yong)人群(qun)有一定程(cheng)度下降(jiang)，即篩查的(de)檢出(chu)率下降(jiang)，假(jia)(jia)陽性(xing)及(ji)假(jia)(jia)陰(yin)性(xing)率上升，或已(yi)符合介入性(xing)產前診斷的(de)指征，知情(qing)后拒絕直接(jie)選擇介入性(xing)產前診斷的(de)孕(yun)婦。包括：

　　(一)產(chan)前(qian)篩查(cha)高(gao)風險(xian)，預產(chan)期年齡≥35 歲的(de)高(gao)齡孕(yun)婦，以及有其他直接產(chan)前(qian)診斷(duan)指(zhi)征的(de)孕(yun)婦。

　　(二)孕(yun)周<12 周的孕(yun)婦。

　　(三(san))高體重(體重>100 千克)孕(yun)婦(fu)。

　　(四(si))通過(guo)體外受精-胚(pei)胎移植(以下簡(jian)稱(cheng) IVF-ET)方式受孕的孕婦。

　　(五)雙胎妊娠的(de)孕(yun)婦。

　　(六)合并惡性腫(zhong)瘤的(de)孕婦。

　　五、不適用人群

 　　(一)染(ran)色(se)體(ti)異常胎兒分娩史(shi)，夫婦一方(fang)有明確染(ran)色(se)體(ti)異常的(de)孕婦。

　　(二)孕(yun)婦(fu) 1 年內(nei)接(jie)(jie)受過(guo)異(yi)體輸血、移(yi)植(zhi)手術、細胞治(zhi)療或接(jie)(jie)受過(guo)免疫治(zhi)療等(deng)對高通量(liang)基(ji)因測序產前篩查與診斷結果(guo)將造成干擾的(de)。

　　(三)胎(tai)兒(er)影像(xiang)學檢查懷疑胎(tai)兒(er)有微缺(que)失(shi)微重復綜合征或其他染色(se)體異常可能的(de)。

　　(四(si))各種基因病的高風險人群。

　　六、其他

　　(一)對(dui)未(wei)接受中孕期(qi)血清學篩(shai)查而直接進行高通量基因測序產前篩(shai)查與診斷(duan)的(de)孕婦(fu)，應當在孕 15 周(zhou)至(zhi) 20+6周(zhou)期(qi)間進行胎(tai)兒神經管(guan)缺陷風險評(ping)估。

　　(二)嚴禁(jin)高通量基因(yin)測序(xu)產(chan)前篩查與(yu)診斷(duan)用于非醫學(xue)需要的胎兒性別鑒定。

　　第二部分(fen) 臨床(chuang)服務流(liu)程

　　一(yi)、臨床技術程序

　　(一)凡符合適用人(ren)群標(biao)準(zhun)并自(zi)愿進行(xing)此(ci)項檢測(ce)的孕(yun)婦(fu)，或符合慎(shen)用人(ren)群標(biao)準(zhun)但(dan)強烈要求進行(xing)此(ci)項檢測(ce)的孕(yun)婦(fu)，醫師應當對孕(yun)婦(fu)本人(ren)及其家屬(shu)詳(xiang)細告知(zhi)該檢測(ce)的目(mu)標(biao)病種(zhong)、目(mu)的、意義、準(zhun)確率、風險和局(ju)限性，以及檢測(ce)的種(zhong)類、費用和技術流程。

　　(二)在(zai)孕婦充(chong)分了解以上事項(xiang)后，產前診斷機構負責(ze)收集孕婦病(bing)史、簽署知情同意書、采集外周血，根據(ju)檢測結果(guo)，生物信(xin)息學分析，確定胎兒是否(fou)有相應非整倍(bei)體綜合征高風險。

　　(三(san))醫師應當對孕婦提供檢測(ce)后(hou)臨床(chuang)咨詢及高(gao)風(feng)險孕婦的(de)后(hou)續處理，在(zai)知情同意的(de)前提下(xia)對高(gao)風(feng)險孕婦進行產前診斷，并負責隨(sui)訪妊娠結局(ju)。

　　二、知情同意書簽署

　　(一)產前診斷機構只對已簽署(shu)知情同意(yi)書，同意(yi)參加(jia)該檢測的(de)孕婦進行(xing)檢測。

　　(二)醫師在(zai)孕婦簽(qian)署知情同意書時應當告(gao)知當事人(ren)以下要(yao)點(dian)

　　1. 對存(cun)在產前診斷指征(zheng)的孕婦(fu)建議其優先選擇(ze)介(jie)入性產前診斷。

　　2. 告知該檢測能檢出的目標疾病種類(lei)。

　　3. 告知該檢(jian)測能夠達到的檢(jian)出率、假陽性(xing)率，強(qiang)調該檢(jian)測結果不能視為產(chan)前(qian)診(zhen)斷，高風(feng)險結果必須行介(jie)入性(xing)產(chan)前(qian)診(zhen)斷確診(zhen);以及低風(feng)險結果具有(you)假陰(yin)性(xing)的可能性(xing)。

　　4. 告知該檢測(ce)有(you)失敗的(de)風險，可(ke)能會要求重新(xin)采血。

　　5. 根據知(zhi)情同意書內容告(gao)知(zhi)該檢測的(de)局限性(xing)。

　　6. 根據知情同意(yi)書(shu)內容告知影響該檢測(ce)的(de)因素。

　　7. 醫生(sheng)對病例個案認(ren)為應該說明的相(xiang)關(guan)問題。

　　三、檢測申請單填寫(xie)

　　(一)醫師(shi)應(ying)當詢問孕產史(shi)、孕周、胎數和已進(jin)行的其他(ta)產前(qian)檢測、產前(qian)篩(shai)查或產前(qian)診斷的結果，以(yi)及詢問是(shi)否進(jin)行過細(xi)胞治療(liao)、異體輸血或是(shi)否為(wei)腫瘤患者等(deng)情況

　　(二)醫師應當協助孕(yun)婦準(zhun)確填(tian)寫檢測申請單上的內容，包括：孕(yun)婦姓名、出生日(ri)(ri)期(qi)、采血時體重、孕(yun)婦通訊地址(zhi)和聯系(xi)電(dian)話、末次月經日(ri)(ri)期(qi)、篩查孕(yun)周、早孕(yun)或中孕(yun)期(qi)血清學篩查結(jie)果等。

　　四、臨床標本的采(cai)集

　　(一(yi))采(cai)用(yong)唯一(yi)編(bian)號(hao)對采(cai)血管(guan)進行編(bian)號(hao)。建議采(cai)血管(guan)采(cai)用(yong)條形碼作(zuo)為編(bian)號(hao)標(biao)示，該編(bian)號(hao)應(ying)當與知(zhi)情同意書和送檢單上的編(bian)號(hao)一(yi)致。

　　(二)按(an)照無菌(jun)操作要求(qiu)，采(cai)取孕婦靜脈血;樣本(ben)處(chu)理按(an)試劑盒(he)說(shuo)明書(shu)要求(qiu)進行(xing)。

　　(三(san))標本的貯存(cun)和(he)運(yun)輸。

　　1. 已分離的血漿標本運輸：在 4-8℃冷(leng)藏(zang)條件，冷(leng)鏈運輸，運輸時(shi)間不得超(chao)過 4 小時(shi);在 0 攝氏度(du)以下的冷(leng)凍運輸不應超(chao)過 72 小時(shi)。

　　2. 已分離的血(xue)漿標本長期保存應在-70℃，保存過程中避免反復凍融。

　　五(wu)、檢測(ce)報告的審核發(fa)放

　　(一(yi))自抽取(qu)孕婦外周(zhou)血(xue)至出具檢測報(bao)告(gao)的(de)周(zhou)期不應當超過 15 個工作日(ri)，其中(zhong)發出因(yin)檢測失敗須(xu)再次采樣的(de)通知不應當長于(yu) 10 個工作日(ri)。

　　(二)檢(jian)測(ce)報告須經由 1 名具(ju)備(bei)產前診斷臨(lin)床資(zi)質(zhi)的副高級(ji)以上職稱醫務人員審核(he)并(bing)簽發

　　(三)檢測報告(gao)(gao)應當(dang)以(yi)書面報告(gao)(gao)形式告(gao)(gao)知受(shou)檢者，醫務人(ren)員應當(dang)通知受(shou)檢者或其家屬獲取(qu)該報告(gao)(gao)的地(di)點和時(shi)間。

　　(四)報告應當包括(kuo)以下(xia)信息：

　　1. 孕(yun)婦的姓名、年(nian)齡(ling)、孕(yun)周、末次月經時間(jian)。

　　2. 樣本編號、樣本狀(zhuang)態、采樣日(ri)期(qi)和報告日(ri)期(qi)。

　　3. 檢測項目、檢測方法。

　　4. 每一種(zhong)目(mu)標疾病的檢測(ce)值，正常參考范(fan)圍(wei)。

　　5. 以(yi)目標疾(ji)病的低風(feng)險或高風(feng)險作為結(jie)果報告。

　　6. 檢測者、審核者。

　　7. 其他相關(guan)提示。

　　(五)對高風險結果的孕婦(fu)，試(shi)點產前(qian)診斷(duan)機構應當(dang)盡快通過電話(hua)或短信息(xi)等方式(shi)專門通知(zhi)，建議該孕婦(fu)進行后(hou)續產前(qian)診斷(duan)，并(bing)做好(hao)追蹤隨訪。

　　六、檢測后的臨床咨詢及高風(feng)險孕婦的后續處理

　　(一)對結果為低(di)風險的孕婦(fu)，應當提示此檢測并非最終診斷，不排(pai)除(chu)漏檢的可能(neng)(neng)，且不能(neng)(neng)排(pai)除(chu)其他染(ran)色體疾病。

　　(二)對結果為高(gao)風險的(de)孕(yun)婦，應(ying)當建議其(qi)進(jin)行(xing)后續介入性(xing)產(chan)前診斷;不應(ying)當僅根據本檢測高(gao)風險的(de)結果做終止妊(ren)娠的(de)建議和處理。

　　(三)試點產前(qian)(qian)診(zhen)斷機構應當負責高風(feng)險病(bing)例的后續臨床(chuang)咨詢和(he)產前(qian)(qian)診(zhen)斷，臨床(chuang)咨詢率(lv)應達 100%，產前(qian)(qian)診(zhen)斷率(lv)應達 95%以上。

　　(四)如果存在胎兒影(ying)像學(xue)檢(jian)(jian)查異常，無論該檢(jian)(jian)測(ce)結果是(shi)低風險還是(shi)高風險，都應當對其進行專業的遺傳咨詢及后續相應診斷(duan)服務。

　　七、檢測(ce)后妊娠結局的(de)追蹤隨(sui)訪

　　(一)試點產(chan)(chan)前診(zhen)斷(duan)機構應(ying)當(dang)對(dui)所有檢測高(gao)風險對(dui)象進行(xing)妊娠結局(包括后期流產(chan)(chan)、引產(chan)(chan)、早產(chan)(chan)或足月分娩等(deng))的追蹤隨訪(fang)，隨訪(fang)率應(ying)達 100%，失(shi)訪(fang)率宜(yi)小于 10%。

　　(二)試(shi)點產(chan)前診(zhen)斷(duan)機構對于檢(jian)測低(di)風險對象妊娠結局的隨(sui)訪(fang)率應大于 90%，隨(sui)訪(fang)時(shi)限應為(wei)胎(tai)兒出生后 12 周(zhou)內(建議有條件的試(shi)點產(chan)前診(zhen)斷(duan)機構隨(sui)訪(fang)至產(chan)后 1 年)。

　　(三(san))隨(sui)訪內容包括：妊娠結(jie)局(ju)、胎(tai)(tai)兒或(huo)(huo)新生兒是否為21 三(san)體(ti)(ti)綜合(he)征(zheng)、18 三(san)體(ti)(ti)綜合(he)征(zheng)、13 三(san)體(ti)(ti)綜合(he)征(zheng)患兒以及其他(ta)臨床診(zhen)斷(duan)(duan)和(he)/或(huo)(huo)遺傳學診(zhen)斷(duan)(duan)(建議有條件的(de)產(chan)前診(zhen)斷(duan)(duan)機構對后期自(zi)發流產(chan)、死(si)胎(tai)(tai)、致死(si)性(xing)的(de)早產(chan)胎(tai)(tai)兒開展遺傳學診(zhen)斷(duan)(duan)，作為妊娠結(jie)局(ju)隨(sui)訪的(de)一部分內容)。

　　八、資料與(yu)標本的保存

　　高(gao)通量基因測(ce)序產(chan)前篩查與(yu)診斷工作相關資料，包括檢測(ce)送檢單、知(zhi)情同(tong)意(yi)書(shu)以及相關的數據(ju)信息均應(ying)當在(zai)產(chan)前診斷機(ji)構保存(cun)(cun) 3 年以上(shang)，剩余血漿(jiang)樣本應(ying)保存(cun)(cun)至(zhi)產(chan)后 2 年以上(shang)。

　　第(di)三部(bu)分 臨床質量控制(zhi)

　　一(yi)、21 三體綜(zong)(zong)合(he)(he)征檢(jian)(jian)(jian)出率(lv)應(ying)(ying)(ying)(ying)不(bu)(bu)低(di)(di)于(yu) 99%，18 三體綜(zong)(zong)合(he)(he)征檢(jian)(jian)(jian)出率(lv)應(ying)(ying)(ying)(ying)不(bu)(bu)低(di)(di)于(yu) 97%，13 三體綜(zong)(zong)合(he)(he)征檢(jian)(jian)(jian)出率(lv)應(ying)(ying)(ying)(ying)不(bu)(bu)低(di)(di)于(yu) 90%;復合(he)(he)假(jia)陽性率(lv)應(ying)(ying)(ying)(ying)不(bu)(bu)高于(yu) 0.5%;復合(he)(he)陽性預測值應(ying)(ying)(ying)(ying)不(bu)(bu)低(di)(di)于(yu) 50%。

　　二、試點(dian)產前診斷(duan)機構應(ying)當按季度報送臨床應(ying)用試點(dian)工(gong)作量及篩(shai)查結果，包括篩(shai)查檢出率、假(jia)陽(yang)性(xing)(xing)率、陽(yang)性(xing)(xing)預測值(zhi)和(he)檢出 21 三(san)體綜合征(zheng)、18 三(san)體綜合征(zheng)、13 三(san)體綜合征(zheng)病(bing)例(li)數、發生(sheng)的(de)假(jia)陽(yang)性(xing)(xing)和(he)假(jia)陰性(xing)(xing)病(bing)例(li)數等數據信息。

   小科普：唐氏篩查與 NIPT比較

　　唐(tang)(tang)氏(shi)篩(shai)查(cha)(簡(jian)稱唐(tang)(tang)篩(shai))是(shi)目(mu)前使用最廣泛(fan)的唐(tang)(tang)氏(shi)綜合(he)(he)征(zheng)(zheng)產(chan)前篩(shai)查(cha)手段，其原(yuan)理(li)是(shi)利(li)用孕早期或孕中期血(xue)清(qing)生(sheng)化標志物的數值，同時結合(he)(he)年齡、體(ti)重(zhong)等影響因素計算(suan)胎兒患(huan)21-三體(ti)、18-三體(ti)和神經(jing)管(guan)畸形的風險值。在我國，唐(tang)(tang)篩(shai)大(da)約可檢出60%的唐(tang)(tang)氏(shi)綜合(he)(he)征(zheng)(zheng)患(huan)兒，對于(yu)顯示唐(tang)(tang)篩(shai)高風險的孕婦(fu)(fu)，經(jing)過羊水穿(chuan)刺確診后，僅有5%-10%顯示為真陽(yang)性，也(ye)就是(shi)說另(ling)有90%-95%的唐(tang)(tang)篩(shai)高風險孕婦(fu)(fu)是(shi)沒有問題的，但(dan)也(ye)要承擔(dan)心理(li)和經(jing)濟的雙重(zhong)負擔(dan)。

　　與唐(tang)氏(shi)篩(shai)查(cha)相(xiang)比，無創(chuang)性產(chan)前(qian)篩(shai)查(cha)具(ju)有如下優勢：

　　(1)篩查準(zhun)(zhun)確率更高(gao)：對于染色體非整倍體疾病篩查NIPT準(zhun)(zhun)確率據(ju)報道可(ke)達(da)90%以上，大大降(jiang)低了唐篩假陽性結果帶來(lai)的后續創傷性產前診斷的風險及心理和(he)經濟負擔;

　　(2)無(wu)創產前篩(shai)查可(ke)篩(shai)查出21-三(san)體(ti)，18-三(san)體(ti)和13-三(san)體(ti)三(san)種(zhong)疾(ji)病(bing)，對于其他染色(se)體(ti)異常也可(ke)提示(shi)，而唐氏篩(shai)查只檢(jian)出21-三(san)體(ti)和18-三(san)體(ti)兩(liang)種(zhong)染色(se)體(ti)非整(zheng)倍疾(ji)病(bing)。

　　(3)篩(shai)查孕(yun)(yun)(yun)(yun)周(zhou)(zhou)范圍更(geng)廣：早孕(yun)(yun)(yun)(yun)期唐篩(shai)適合(he)孕(yun)(yun)(yun)(yun)周(zhou)(zhou)為(wei)(wei)11-13周(zhou)(zhou)，中孕(yun)(yun)(yun)(yun)期唐篩(shai)為(wei)(wei)15-20周(zhou)(zhou)，而無創產(chan)前基(ji)因診斷適合(he)孕(yun)(yun)(yun)(yun)周(zhou)(zhou)為(wei)(wei)12+0-26+6周(zhou)(zhou)，最(zui)佳檢測孕(yun)(yun)(yun)(yun)周(zhou)(zhou)為(wei)(wei)12+0-22+6。