中藥標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化進(jìn)程中果德安團(tuán)隊(duì)的拓荒之旅

中藥要為世界接受，就要用世界語(yǔ)言表達(dá)，用現(xiàn)代科技給出科學(xué)證據(jù)。由首席科學(xué)家果德安領(lǐng)銜的上海藥物所中藥現(xiàn)代化研究團(tuán)隊(duì)，作為中國(guó)學(xué)者，制訂了第一個(gè)進(jìn)入美國(guó)和歐洲藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)，初步實(shí)現(xiàn)了國(guó)務(wù)院提出的“中藥標(biāo)準(zhǔn)主導(dǎo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂”戰(zhàn)略目標(biāo)。

　　2004年，上海藥物所中藥現(xiàn)代化研究中心落戶張江的郭守敬路。周邊荒蕪，一天看不到幾輛車，看不見(jiàn)幾個(gè)人。2010年，中藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室搬到了更偏僻的?？坡?。一到晚上，連個(gè)路燈都沒(méi)有。如果加班做實(shí)驗(yàn)，只能啃方便面，因?yàn)檫@里只有藥物所孤零零的一幢樓。

　　在一次次的墾荒辟地中，中藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室漸成氣候。而這也正暗合了中藥標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的拓荒之旅。

　　有人說(shuō)中藥是自然之道，也有人說(shuō)它“丸散膏丹，神仙難辨”，這里暗藏著一個(gè)玄機(jī)：中藥的化學(xué)成分和作用機(jī)理非常模糊。正是由于缺乏科學(xué)、全面的中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，中藥無(wú)法被世界廣泛接受，同時(shí)還受到日本、韓國(guó)、印度等傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品的沖擊，目前只占國(guó)際草藥市場(chǎng)銷售份額的10%。中藥要為世界接受，就要用世界語(yǔ)言表達(dá)，用現(xiàn)代科技給出科學(xué)證據(jù)。由首席科學(xué)家果德安領(lǐng)銜的上海藥物所中藥現(xiàn)代化研究團(tuán)隊(duì)，作為中國(guó)學(xué)者，制訂了第一個(gè)進(jìn)入美國(guó)和歐洲藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)，初步實(shí)現(xiàn)了國(guó)務(wù)院提出的“中藥標(biāo)準(zhǔn)主導(dǎo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂”戰(zhàn)略目標(biāo)。

　　一次失利，刺激出一位拓荒者

　　褐色的秦皮，剛從各地采集來(lái)，整齊地鋪陳在上海藥物所實(shí)驗(yàn)室里，散發(fā)著淡淡的中藥味。首席科學(xué)家果德安，就是在這藥香中，娓娓道來(lái)他和中藥的不解之緣。

　　他給記者講了個(gè)故事，里面有他揮之不去的心結(jié)。2008年，中美在國(guó)家層面上簽訂了藥典合作備忘錄。當(dāng)時(shí)有140多個(gè)國(guó)家應(yīng)用美國(guó)藥典藥品標(biāo)準(zhǔn)，該藥典在方法學(xué)上比較科學(xué)、合理和嚴(yán)謹(jǐn)，利于甄別真?zhèn)蝺?yōu)劣。我國(guó)曾經(jīng)向美國(guó)藥典委提交過(guò)4個(gè)中藥標(biāo)準(zhǔn)，分別是丹參、葛根、穿心蓮和積雪草。美國(guó)藥典委員會(huì)說(shuō)不符合要求，藥品控制的成分太單一，比如丹參只提供了主要成分丹參酮，其它成分如何控制并沒(méi)有提及。而這時(shí)，印度“悄無(wú)聲息”提交了穿心蓮和積雪草，并獲得美國(guó)藥典委的認(rèn)可。這件事情，讓果德安和團(tuán)隊(duì)一直“耿耿于懷”，制定標(biāo)準(zhǔn)才能掌握話語(yǔ)權(quán)。當(dāng)時(shí)美國(guó)藥典還沒(méi)有中國(guó)學(xué)者提供的中藥標(biāo)準(zhǔn)，果德安決定做拓荒者。他從美國(guó)帶回比磚頭還要厚的美國(guó)藥典技術(shù)指南，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)一起攻關(guān)。沖刺的3個(gè)月里，大家一天只睡五六小時(shí)，技術(shù)指南也被翻得破舊。天道酬勤，果德安團(tuán)隊(duì)提交的丹參標(biāo)準(zhǔn)以全票通過(guò)，成為由中國(guó)學(xué)者制訂的、第一個(gè)進(jìn)入美國(guó)藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)藥典委員會(huì)副總裁詹卡斯普羅博士稱贊該團(tuán)隊(duì)制訂的植物藥標(biāo)準(zhǔn)在他們所有標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量最高，藥典委員會(huì)明確提出將這一標(biāo)準(zhǔn)作為今后中藥進(jìn)入美國(guó)藥典的“模板與典范”。中藥國(guó)際化走出了具有歷史意義的一步。隨后靈芝、三七、五味子、紅參、薏苡仁等中國(guó)學(xué)者制定的9種中藥標(biāo)準(zhǔn)被美國(guó)藥典收錄。

　　緊接著，歐洲藥典成為團(tuán)隊(duì)下一個(gè)目標(biāo)。歐盟37個(gè)成員國(guó)均執(zhí)行歐洲藥典藥品標(biāo)準(zhǔn)。該藥典專家委員會(huì)沒(méi)有來(lái)自成員國(guó)以外的專家，也不允許成員國(guó)以外的專家制定中藥標(biāo)準(zhǔn)。歐盟規(guī)定2011年5月1日之后，未經(jīng)注冊(cè)的中成藥不得在歐盟市場(chǎng)上銷售。然而，到禁令截止的時(shí)間，沒(méi)有一個(gè)中成藥成功注冊(cè)。果德安起初只是歐洲藥典委員會(huì)的觀察員，就連發(fā)言也受到限制，后來(lái)他在藥材來(lái)源、質(zhì)量控制指標(biāo)、驗(yàn)證方法上提出了許多獨(dú)到見(jiàn)解，因此在2014年破例進(jìn)入歐洲藥典委員會(huì)。果德安也因此成為唯一在中國(guó)、美國(guó)和歐洲藥典同時(shí)擔(dān)任藥典委員的學(xué)者。當(dāng)時(shí)，一些難度比較大的中藥如附子標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)做了快10年，仍然沒(méi)有頭緒。果德安主動(dòng)提出協(xié)助完成附子標(biāo)準(zhǔn)的起草工作，不到半年，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)交了一份漂亮答卷，獲得了歐洲藥典委全體專家認(rèn)可，即將在歐洲藥典論壇公示。正是一次次攻堅(jiān)克難，果德安團(tuán)隊(duì)陸續(xù)完成了鉤藤、桔梗、牛膝等十余個(gè)歐洲藥典的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其中，鉤藤是中國(guó)學(xué)者獨(dú)立完成的第一個(gè)進(jìn)入歐洲藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)。

　　首席科學(xué)家果德安教授

　　不是制定一個(gè)不可企及的標(biāo)準(zhǔn)

　　有的制藥企業(yè)起初不理解，覺(jué)得把標(biāo)準(zhǔn)提高了，中藥銷路更窄了。“我們做的事情是強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性，而不是制定一個(gè)不可企及的高標(biāo)準(zhǔn)。”果德安說(shuō)。美國(guó)藥典原本想規(guī)定丹參酮在丹參中所占總量不得少于0.2%，這樣就把中國(guó)許多產(chǎn)地的合格丹參擋在了標(biāo)準(zhǔn)外面。后在果德安據(jù)理力爭(zhēng)下，并提供了大量“讓人信服”的數(shù)據(jù)，使得這一標(biāo)準(zhǔn)下降到了0.1%。如此一來(lái)，中國(guó)許多產(chǎn)地的丹參都可以入藥了。

　　歐美的藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)中醫(yī)藥的認(rèn)識(shí)與了解比較粗淺，也沒(méi)有用藥經(jīng)驗(yàn)，果德安多次往返美國(guó)和歐洲，有時(shí)甚至自費(fèi)出去，與之建立了長(zhǎng)期的合作機(jī)制。如今每年一次的中美藥典論壇，使得兩國(guó)的研究理念逐漸達(dá)成共識(shí)。歐洲藥典則與我國(guó)中醫(yī)藥管理局簽署了中藥標(biāo)準(zhǔn)研究的合作協(xié)議。果德安先后獲得美國(guó)國(guó)際植物藥科學(xué)大會(huì)首屆杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)、美國(guó)植物藥委員會(huì)諾曼·方斯沃斯卓越研究獎(jiǎng)、張安德中醫(yī)藥國(guó)際貢獻(xiàn)獎(jiǎng)和美國(guó)生藥學(xué)會(huì)瓦羅·泰勒杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。其中，在美國(guó)頒發(fā)的三個(gè)國(guó)際獎(jiǎng)項(xiàng)，他是唯一的亞洲和華人獲獎(jiǎng)學(xué)者。

　　不同于傳統(tǒng)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方法，果德安創(chuàng)新了“化學(xué)分析-體內(nèi)代謝-生物機(jī)制”的系統(tǒng)分析方法，制定簡(jiǎn)便、可行適用的中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。這一系統(tǒng)分析方法獲得了2012年度國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

　　不為人所知的是，在拿下這個(gè)重要獎(jiǎng)項(xiàng)的前后，正是這個(gè)團(tuán)隊(duì)最艱難的時(shí)候?？蒲腥藛T的工資長(zhǎng)達(dá)一年時(shí)間沒(méi)有著落，果德安天天晚上睡不著，甚至掉頭發(fā)。相比美國(guó)高達(dá)50%的科研人頭費(fèi)，當(dāng)時(shí)的這個(gè)科研團(tuán)隊(duì)按規(guī)定只能拿出5%科研經(jīng)費(fèi)作為勞務(wù)費(fèi)，偏偏那時(shí)候新藥研發(fā)還沒(méi)有階段性成果，也缺乏企業(yè)的橫向經(jīng)費(fèi)支持。為了讓團(tuán)隊(duì)安心工作，果德安一個(gè)人扛下此事，“偷偷地”向所里打了一年“白條”。就算在最困難的時(shí)候，這個(gè)團(tuán)隊(duì)也沒(méi)有裁減過(guò)一個(gè)人。

以果德安教授為首席科學(xué)家的中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所中藥現(xiàn)代化研究團(tuán)隊(duì)

　　用科學(xué)技術(shù)解開(kāi)中藥密碼

　　中藥是個(gè)富礦，不僅僅有青蒿素。最近臨床發(fā)現(xiàn)，靛玉紅可用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。“年輕人不太接受中藥，這正說(shuō)明中藥現(xiàn)代化不夠。”果德安介紹，早在建所之初，上海藥物所創(chuàng)始人趙承嘏先生就確立“用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究中藥”的目標(biāo)，開(kāi)創(chuàng)了用植物化學(xué)方法進(jìn)行中草藥系統(tǒng)研究的先河。

　　中藥現(xiàn)代化研究中心的宣利江研究員，對(duì)丹參進(jìn)行了長(zhǎng)期研究，找到了其中最為有效的成分，從而建立了包括指紋圖譜在內(nèi)的明確有效成分、充分反映療效和安全性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。“大多數(shù)傳統(tǒng)藥物的質(zhì)量控制只有10%左右，而丹參多酚酸鹽的質(zhì)量控制近乎100%，這樣就使得其療效和安全性得到了很好的保證。”2005年，丹參多酚酸鹽及其粉針劑獲得了新藥證書(shū)，被國(guó)家發(fā)改委列為中藥現(xiàn)代化示范工程項(xiàng)目。2006年藥品上市后，累計(jì)銷售額超過(guò)170億元，惠及1000萬(wàn)患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該藥已進(jìn)入中國(guó)醫(yī)院用藥前10位。

　　在丹參進(jìn)入美國(guó)藥典之前，果德安團(tuán)隊(duì)就對(duì)現(xiàn)代中藥丹七通脈片進(jìn)行了成藥的研究。丹七方始于清末名醫(yī)施今墨先生，對(duì)冠心病心絞痛有較好的療效。丹參中的活性成分長(zhǎng)期存在口服吸收差的問(wèn)題，丹七通脈片成功解決了這一難題。目前正進(jìn)行二期臨床研究。

　　果德安提出的中藥標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化“三步曲”：建立系統(tǒng)分析方法——構(gòu)建整體標(biāo)準(zhǔn)體系——國(guó)際主流藥典廣泛采納與應(yīng)用，如今前兩步路徑已通，第三步已經(jīng)破冰，正在路上。

　　接下來(lái)，果德安團(tuán)隊(duì)將籌建國(guó)家中藥第三方質(zhì)量檢測(cè)中心。等待他們的，也許又是一次拓荒征程。