9月23日上午，2015深圳(zhen)國(guo)際BT領袖峰會(hui)和生物(wu)(wu)/生命健康(kang)產(chan)業(ye)展(zhan)覽會(hui)在深圳(zhen)會(hui)展(zhan)中心5樓簕杜鵑(juan)廳正式拉開帷幕，國(guo)內外生物(wu)(wu)和生命健康(kang)領域(yu)的知名專家學者、企業(ye)家匯聚一(yi)堂(tang)，共話產(chan)業(ye)發(fa)展(zhan)未來之路。

　　在這次(ci)大會上，中(zhong)國(guo)科學院(yuan)院(yuan)士、中(zhong)國(guo)生(sheng)物物理學會理事長(chang)饒子和做了主(zhu)題為《大健康時(shi)代的生(sheng)物科技創(chuang)新》的演(yan)講。

中國科學院院士、中國生物物理學會理事長饒子和

　　感謝大會組(zu)織者請我來(lai)做報(bao)告(gao)，我的題目是“創新技(ji)術和創新藥物 ”，也(ye)就是說創新藥物取(qu)決(jue)于創新技(ji)術，技(ji)術的發展才能(neng)推動我們創新藥物。

　　我是做(zuo)生物(wu)(wu)(wu)大(da)分子(zi)三維精細結構(gou)(gou)與創新藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)研(yan)究，這(zhe)方(fang)(fang)面應該(gai)說蛋白質的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)發(fa)現(xian)(xian)(xian)，應該(gai)是一(yi)個非(fei)常(chang)重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)方(fang)(fang)向，因為你做(zuo)常(chang)規的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)發(fa)現(xian)(xian)(xian)和(he)以(yi)蛋白質、生物(wu)(wu)(wu)大(da)分子(zi)結構(gou)(gou)為基礎的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)發(fa)現(xian)(xian)(xian)是完全(quan)不一(yi)樣(yang)的(de)(de)(de)。現(xian)(xian)(xian)在已經(jing)有很多很重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)上(shang)市藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)都是和(he)結構(gou)(gou)、功能研(yan)究以(yi)后，在這(zhe)個基礎上(shang)做(zuo)出來的(de)(de)(de)。

　　結(jie)構生物(wu)學前年有兩個好(hao)消息，一個好(hao)消息是X光(guang)(guang)自由電子(zi)激(ji)光(guang)(guang)解(jie)析生物(wu)大分子(zi)的結(jie)構方法取得(de)突破，這(zhe)是一個重要的里程(cheng)碑，用X光(guang)(guang)自由電子(zi)激(ji)光(guang)(guang)，它的強度可以比第三(san)代同步輻射光(guang)(guang)源強百億倍(bei)，所以這(zhe)種光(guang)(guang)源來研究生物(wu)大分子(zi)就可以解(jie)決(jue)很(hen)多以前不能做的東西。

　　2013年我(wo)(wo)(wo)們國(guo)內(nei)知道、發現(xian)這個事情，我(wo)(wo)(wo)們組織了474次香山科(ke)學討(tao)論(lun)會，專門討(tao)論(lun)自(zi)由電(dian)子激(ji)光(guang)在(zai)結構生(sheng)物學應用(yong)中的突破進展對策(ce)。生(sheng)物學界、醫學界討(tao)論(lun)這方面，跟中國(guo)的物理學家結合，共(gong)同推進這件事，現(xian)在(zai)這件事我(wo)(wo)(wo)們還在(zai)進展中，希望在(zai)不久(jiu)的將來(lai)，我(wo)(wo)(wo)們國(guo)家能有自(zi)己(ji)的自(zi)由電(dian)子激(ji)光(guang)的測試，而(er)且能夠在(zai)國(guo)內(nei)開展自(zi)由電(dian)子激(ji)光(guang)的工作 。

　　第二方面就是冷凍電鏡，冷凍(dong)(dong)電鏡2013年也(ye)取得了非(fei)常重大(da)的(de)突破，也(ye)就是(shi)說(shuo)以前冷凍(dong)(dong)電鏡解(jie)析的(de)結構和X光(guang)晶體學(xue)是(shi)沒法比的(de)，遠(yuan)達不到它的(de)分(fen)辨率。2013年用冷凍(dong)(dong)電鏡的(de)方法解(jie)析生物大(da)分(fen)子(zi)結構已經可(ke)以達到跟X光(guang)晶體學(xue)同(tong)樣的(de)水平(ping)了。

　　更(geng)重要的是(shi)，它能(neng)做(zuo)X光晶體學(xue)不能(neng)做(zuo)到的事兒，也就是(shi)說(shuo)解析超大分子負荷(he)物的結(jie)構。比(bi)如說(shuo)最近(jin)，中國比(bi)較轟動的是(shi)施一公教授研究(jiu)組(zu)揭(jie)(jie)示(shi)了(le)3.6埃的酵(jiao)母剪接(jie)體結(jie)構，去(qu)年中科(ke)院生(sheng)物物理研究(jiu)所(suo)揭(jie)(jie)示(shi)了(le)30納米染色質左手雙螺旋(xuan)高清晰三(san)維結(jie)構，這些都(dou)是(shi)用冷凍電鏡(jing)來解的結(jie)構。

　　正(zheng)因為(wei)這些(xie)方(fang)面的突(tu)破，應該這樣說，X光(guang)自由電子激光(guang)和冷(leng)凍(dong)電鏡技(ji)術方(fang)法的重大(da)突(tu)破，標志(zhi)著以超大(da)分子復合物(wu)為(wei)靶(ba)向細胞的新藥(yao)，正(zheng)迎(ying)來一個(ge)新的巨大(da)浪潮。今天要鄭重的和大(da)家(jia)推介這件事(shi)，這個(ge)方(fang)面我(wo)們會迎(ying)來很多(duo)很多(duo)的藥(yao)物(wu)靶(ba)點，這些(xie)靶(ba)點會給我(wo)們帶來更多(duo)的機(ji)遇(yu)。

　　下面幾分(fen)鐘我(wo)想介紹(shao)一(yi)下我(wo)們研究(jiu)組在藥物靶(ba)點上(shang)做(zuo)的(de)(de)工作(zuo)。這(zhe)是(shi)一(yi)個(ge)由(you)四個(ge)蛋白質組成的(de)(de)復合(he)體二，大家知道線粒體是(shi)能量轉化的(de)(de)工廠，線粒體的(de)(de)呼吸鏈有這(zhe)四個(ge)復合(he)物，這(zhe)四個(ge)復合(he)物是(shi)我(wo)們研究(jiu)組2005年做(zuo)出(chu)來的(de)(de)。 最近王曉東(音(yin))院士和(he)我(wo)們聯系，他(ta)希(xi)望我(wo)們和(he)他(ta)做(zuo)Complex2的(de)(de)合(he)作(zuo)，Complex2上(shang)的(de)(de)工作(zuo)，我(wo)們的(de)(de)孫飛研究(jiu)員在進行進一(yi)步 的(de)(de)合(he)作(zuo)。

　　還有我們(men)(men)研究室在2008年(nian)(nian)和2009年(nian)(nian)分別在《自然》上發表了兩篇流(liu)感(gan)的(de)(de)(de)集合(he)(he)酶(mei)方面的(de)(de)(de)工作，我們(men)(men)實(shi)驗室希望用流(liu)感(gan)集合(he)(he)酶(mei)作為靶點篩選可能的(de)(de)(de)廣普的(de)(de)(de)抗流(liu)感(gan)的(de)(de)(de)藥物(wu)。

　　我(wo)們(men)實(shi)驗室(shi)2003年到(dao)現在，在做SARS-CoV和MERS-CoV的研究，我(wo)們(men)集(ji)中(zhong)在16個(ge)非結(jie)構蛋白的研究，而且其中(zhong)我(wo)們(men)篩選出非常好(hao)的抗冠狀病(bing)毒(du)的抑制劑。

　　這是我(wo)們解出的(de)(de)冠狀病毒SARS-CoV和MERS-CoV，我(wo)們希望抗(kang)(kang)病毒機制能(neng)得(de)出一些信息。另外我(wo)們實(shi)驗(yan)室(shi)用了十年(nian)的(de)(de)時(shi)間，我(wo)們在(zai)(zai)TB結核(he)桿菌方面，我(wo)們解出了近三十個結核(he)桿菌方面的(de)(de)結構，最重要的(de)(de)是要集中在(zai)(zai)抗(kang)(kang)藥性靶(ba)點上，我(wo)們研究組(zu)在(zai)(zai)這個方面我(wo)覺得(de)應該(gai)在(zai)(zai)最近兩年(nian)有比較好的(de)(de)增長。

　　去年我們(men)實驗室發(fa)表了(le)埃博拉1.8A的結構，這是埃博拉病(bing)毒藥(yao)物的靶點之一，這方面(mian)的工作我們(men)是在往前(qian)推(tui)進(jin)，希望以它為靶點篩(shai)選抗病(bing)毒的藥(yao)物。

　　今年年初我(wo)們(men)實驗室在肝炎病毒方面(mian)有(you)所增長(chang)，今年1月份我(wo)們(men)在《自(zi)然》發表的(de)(de)HAV三維精細(xi) 結(jie)構(gou)及(ji)受體，闡述的(de)(de)HAV的(de)(de)結(jie)構(gou)和(he)作用基底，這方面(mian)的(de)(de)工(gong)作我(wo)們(men)還(huan)解出了(le)它(ta)的(de)(de)相關受體的(de)(de)結(jie)構(gou)，受體結(jie)構(gou)當時做的(de)(de)時候(hou)，現它(ta)和(he)埃(ai)博(bo)拉還(huan)有(you)關系，我(wo)們(men)把HAV的(de)(de)受體工(gong)作放(fang)一(yi)放(fang)，移到埃(ai)博(bo)拉和(he)T1的(de)(de)工(gong)作，這個工(gong)作也取得了(le)蠻好(hao)的(de)(de)進展。

　　我想(xiang)再講一個相對比(bi)較(jiao)系(xi)統(tong)的工(gong)作(zuo)就是EV71和(he)CAV16就是手足口(kou)病毒，手足口(kou)病毒2008年在(zai)(zai)阜陽爆(bao)發，上百個孩(hai)子死亡，手足口(kou)EV71可以感染5歲以下的孩(hai)子，可以侵染神(shen)經系(xi)統(tong)造成死亡病例(li)(li)，到現在(zai)(zai)為止(zhi)全國超過(guo)800萬的病例(li)(li)，超過(guo)2000個小孩(hai)死亡的病例(li)(li)。

　　他主要(yao)的(de)(de)就是(shi)(shi)(shi)(shi)這(zhe)兩種病原(yuan)體，一種是(shi)(shi)(shi)(shi)EV71，一種是(shi)(shi)(shi)(shi)CAV16，他們(men)占(zhan)了(le)95%的(de)(de)病例(li)，我(wo)(wo)(wo)們(men)決定(ding)做個結(jie)構(gou)。這(zhe)個病毒(du)(du)是(shi)(shi)(shi)(shi)屬(shu)于腸(chang)道病毒(du)(du)，里面除了(le)EV71和(he)(he)CAV16還有(you)Empty和(he)(he)Full，做小孩(hai)的(de)(de)工(gong)作，特別(bie)(bie)是(shi)(shi)(shi)(shi)腸(chang)道病毒(du)(du)的(de)(de)工(gong)作，他的(de)(de)意義不(bu)單(dan)是(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)手足(zu)口病毒(du)(du)，而是(shi)(shi)(shi)(shi)整個腸(chang)道病毒(du)(du)，特別(bie)(bie)是(shi)(shi)(shi)(shi)Full的(de)(de)工(gong)作，大家可以看到我(wo)(wo)(wo)們(men)用(yong)EV71的(de)(de)C4的(de)(de)毒(du)(du)素(su)，就是(shi)(shi)(shi)(shi)阜陽死了(le)很多小孩(hai)毒(du)(du)素(su)。CVA16是(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)的(de)(de)浙江的(de)(de)毒(du)(du)素(su)，這(zhe)個是(shi)(shi)(shi)(shi)不(bu)死人的(de)(de)。我(wo)(wo)(wo)們(men)在(zai)病毒(du)(du)的(de)(de)培(pei)養和(he)(he)分(fen)析，得(de)(de)(de)到5組，EV71得(de)(de)(de)到了(le)80S和(he)(he)160S，CVA16不(bu)僅得(de)(de)(de) 到了(le)80S和(he)(he)160S，我(wo)(wo)(wo)們(men)還135S，這(zhe)五(wu)種我(wo)(wo)(wo)們(men)分(fen)別(bie)(bie)結(jie)晶，解(jie)(jie)出這(zhe)五(wu)種高分(fen)辨率的(de)(de)結(jie)構(gou)，通過(guo)結(jie)構(gou)的(de)(de)解(jie)(jie)析、結(jie)構(gou)的(de)(de)比較，我(wo)(wo)(wo)們(men)發現病 毒(du)(du)如(ru)何(he)在(zai)細(xi)胞(bao)里，如(ru)何(he)把R&A釋放，通過(guo)A particle，發現它怎樣(yang)啟動縱向的(de)(de)變化先(xian)出來。

　　同時我們發現(xian)一(yi)個(ge)非常重要的情(qing)況，病毒在(zai)4 Particle有一(yi)個(ge)口袋(dai)，他里面有一(yi)個(ge)小(xiao)分子(zi)。就(jiu)(jiu)像(xiang)一(yi)個(ge)門閂一(yi)樣(yang)，紅顏(yan)色是完整病毒小(xiao)分子(zi)躺(tang)在(zai)那兒，病毒基因組管理釋放的時候(hou)，這個(ge)時候(hou)就(jiu)(jiu)掉了(le)(le)，掉了(le)(le)以后口袋(dai)破了(le)(le)，病 毒就(jiu)(jiu)打開了(le)(le)。

　　完(wan)整病毒的時候口袋里有一個小(xiao)分(fen)子躺在那兒，小(xiao)分(fen)子走了(le)，門掉了(le)就打開(kai)了(le)，這個東西很(hen)顯然是(shi)很(hen)重要的部分(fen)。

　　我們(men)還(huan)做了(le)SCARB2，在這(zhe)里受(shou)(shou)體出現了(le)什么問題呢?SCARB2是(shi)(shi)(shi)受(shou)(shou)體細胞中非常重要的代謝酶，這(zhe)個(ge)分子是(shi)(shi)(shi)糖蛋白，我們(men)解(jie)的結構(gou)大家可以看，左邊的結構(gou)是(shi)(shi)(shi)在生理條(tiao)(tiao)件下(xia)的，中間的結構(gou)是(shi)(shi)(shi)在酸(suan)性(xing)條(tiao)(tiao)件下(xia)，這(zhe)種情況(kuang)下(xia)除(chu)了(le) 腦袋不一樣(yang)(yang)、頭不一樣(yang)(yang)，其他都一樣(yang)(yang)。花(hua)瓶(ping)(ping)是(shi)(shi)(shi)什么意思呢?花(hua)瓶(ping)(ping)告訴大家，這(zhe)個(ge)分子的肚子是(shi)(shi)(shi)空的，就像花(hua)瓶(ping)(ping)一樣(yang)(yang)，上(shang)面中性(xing)的情況(kuang)下(xia)，花(hua)瓶(ping)(ping)口(kou)是(shi)(shi)(shi)封(feng)住的，酸(suan)性(xing)的花(hua)瓶(ping)(ping)口(kou)是(shi)(shi)(shi)開著的。我們(men)看看到底是(shi)(shi)(shi)怎么回(hui)事。

　　頂上是(shi)(shi)蓋著的(de)，酸性(xing)的(de)是(shi)(shi)紫色(se)的(de)，紫色(se)的(de)甩過來，怎(zen)么甩過來。花(hua)瓶口如何(he)(he)蓋著、如何(he)(he)打(da)開就是(shi)(shi)這(zhe)樣(yang)。

　　它的(de)口和(he)花瓶(ping)的(de)口是對上的(de)，大家一看，這(zhe)邊是和(he)病毒(du)怎(zen)么(me)樣結(jie)合(he)(he)(he)的(de)，在生理條(tiao)件下(xia)結(jie)合(he)(he)(he)、識別，但是這(zhe)個口是不(bu)通(tong)的(de)。通(tong)過內吞(tun)，變(bian)成酸性就(jiu)通(tong)了(le)，花瓶(ping)口就(jiu)打開了(le)，花瓶(ping)口和(he)口袋通(tong)了(le)，通(tong)的(de)情況下(xia)，我(wo)們(men)做個模型， 病毒(du)和(he)受(shou)(shou)體(ti)結(jie)合(he)(he)(he)，我(wo)們(men)從分(fen)子水平上看到(dao)病毒(du)如(ru)何和(he)受(shou)(shou)體(ti)結(jie)合(he)(he)(he)、結(jie)合(he)(he)(he)，酸性的(de)時候打開。我(wo)們(men)希望(wang)可以實現臨床實驗。

　　為什么要這(zhe)樣(yang)做(zuo)?我(wo)們還是希望能做(zuo)Particle，WTO慢慢會取消(xiao)病毒(du)的(de)(de)疫苗，希望盡快把1型和3 型盡快做(zuo)起來(lai)，這(zhe)個還是蠻有意義的(de)(de)，這(zhe)個領域是非(fei)常(chang)有意義的(de)(de)。隨著方法技術的(de)(de)突破，這(zhe)個方面的(de)(de)前景是非(fei)常(chang)好(hao)的(de)(de)，謝(xie)(xie)謝(xie)(xie)。